Jülich: Jülicher Forscher erzielen Durchbruch beim Verständnis von Alzheimer

Jülich : Jülicher Forscher erzielen Durchbruch beim Verständnis von Alzheimer

In jedem Krieg ist es wichtig, den Feind und vor allem seine Schwachstellen so gut wie möglich zu kennen. Biomediziner weltweit führen einen Krieg gegen Alzheimer. Bisher konnten sie nur Vermutungen darüber anstellen, wie Alzheimer biochemisch beschaffen ist, wie die Proteine Atom für Atom aufgebaut sind, die zu den schädlichen Eiweißablagerungen im Gehirn führen.

Forschern aus Jülich, Düsseldorf, Hamburg und Maastricht ist es jetzt gelungen, den sogenannten Alzheimer-Fibrillen, einer Protein-Zusammenlagerung, die im Zusammenhang mit Alzheimer steht, ganz genau auf die Atome zu schauen. Fibrillen sind Proteinketten, die im Fall von Alzheimer verklumpen. Dieses Verklumpen der Fibrillen gilt als ein möglicher Auslöser für die Krankheit. Allerdings ist Verklumpen als Begriff ein wenig zu plump, denn die Alzheimer-Fibrille bildet eine hoch geordnete Struktur. Auch das ist jetzt bekannt.

„Zu wissen, wie unser Feind aussieht, ist ein Quantensprung auf dem Weg zum besseren Verständnis von Alzheimer“, sagt Dieter Willbold, Professor am Forschungszentrum Jülich (FZJ) und an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. „Das eröffnet die Möglichkeit, dass man irgendwann gezielt Wirkstoffe designen kann.“ Design-Medikamente gibt es seit Jahrzehnten in der Medizin, nur nicht gegen neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson. Die Fibrillen waren lange für jede Art der Mikroskopie zu komplex. „Wir haben nicht die Heilung gefunden“, sagt Willbolds Kollege in Jülich und Düsseldorf, Prof. Gunnar Schröder. „Wir haben aber erstmals die Struktur verstanden.“

Wow-Moment

Dieser Durchbruch ist nicht plötzlich passiert, und trotzdem war er auf einmal schnell zu erkennen. Schröder, wie Willbold in Jülich forschend und in Düsseldorf lehrend tätig, war ein Jahr lang damit beschäftigt, der Alzheimer-Fibrille die Bilder abzuringen, die einen Blick in die Struktur des möglichen Krankmachers ermöglichen. Die Voruntersuchungen hat er mit einem Elektronenmikroskop in Jülich gemacht, anschließend arbeitete er an einem Kryo-Elektronenmikroskop der Universität Maastricht. Das zeichnet sich im Gegensatz zu einem Elektronenmikroskop dadurch aus, dass es biologische Proben abbildet, denen das Wasser nicht entzogen werden muss. Mit der Kryo-Technik werden die Proben bei unter minus 150 Grad untersucht und sind so unverfälschter und näher an ihrem ursprünglichen Zustand als nach dem Entziehen von Wasser.

„Wir hatten dann Bilder der Fibrillen, die vor allem ein großes Rauschen gezeigt haben“, erklärt Schröder. Von scharf und aufschlussreich waren die Aufnahmen also noch weit weg. Damit wurden sie ein Fall für den Jülicher Supercomputer Jureca, auf dem Schröder mit seiner Doktorandin Carla Schenk Tausende Aufnahmen aus Maastricht kombiniert hat.

„Den Moment, als wir die Struktur zum ersten Mal richtig gesehen haben, den vergesse ich so schnell nicht“, sagt Schröder über einen Wow-Moment im vergangenen Jahr. „Zuerst fängt man an, die groben Umrisse der Struktur zu sehen. Und dann überspringt man noch mal eine Auflösungsgrenze, sieht Seitenketten der Aminosäuren und erkennt: So muss es sein“, beschreibt der Biophysiker das eindrucksvolle Ende von einem Jahr Arbeit. Eine halbe Stunde später hatte er das atomare Modell am Computer gebaut.

Am Anfang stand die Arbeit des FZJ-Wissenschaftlers Dr. Lothar Gremer, der das Wachstum der Fibrillen für die Probe verlangsamt und damit für eine gleichmäßigere und damit besser erkennbare Struktur gesorgt hatte.

Warten auf die Zulassung

Die Jülicher Forscher sind damit die ersten weltweit, die gezeigt haben, wie eine mögliche Ursache für Alzheimer Atom für Atom aufgebaut ist. Das wurde möglich, weil es in Jülich und Maastricht alle für das neue Verfahren notwendigen hochwissenschaftlichen Instrumente gibt: Elektronenmikroskop, Kryo-Elektronenmikroskop, Supercomputer und die Kernspinresonanzspektroskopie. Letztere lieferte zusätzliche Daten für das Errechnen des Modells am Supercomputer. Die Ergebnisse und das Modell stellt das Forscherteam offen zur Verfügung und leistet so einen Beitrag zum weltweiten Kampf gegen Alzheimer.

Abgeschlossen ist die Suche nach dem Aussehen und den Ursachen für Alzheimer damit nicht. Den Forschern sind auch Verklumpungen von kleinerer Struktur bekannt, die eine Ursache für die Erkrankung sein könnten. „Bis es uns gelingt, diese Strukturen abzubilden, müssen wir noch einen langen Weg gehen. Aber wir werden ihn gehen“, sagt Schröder.

Derzeit läuft zudem die Analyse, wie sich der in Jülich entwickelte Wirkstoff-Kandidat gegen Alzheimer auf das Fibrillen-Modell auswirkt. Was den Wirkstoff angeht, warten die Jülicher Forscher weiterhin auf die Zulassung zum Test am Menschen. „Die Aufsichtsbehörde hatte noch Rückfragen“, sagt Willbold. „Das kostet uns zwar Zeit und etwas Nerven, ist aber berechtigt. Schließlich geht es um die Sicherheit der Testpersonen.“